Endocannabinoidsystemet forklart: CB1, CB2 og CBD

Endocannabinoidsystemet (ECS) er et signalnettverk som finnes hos mennesker og andre pattedyr. Det har tre deler: reseptorer (hovedsakelig CB1 og CB2), budbringere som kroppen lager selv (anandamid og 2-AG), og enzymer som bryter ned disse budbringerne. Det hjelper nerve-, immun- og hudceller med å justere aktiviteten sin, og det er der plantecannabinoider som THC og CBD virker.

Hva er endocannabinoidsystemet?

Endocannabinoidsystemet er et av kroppens kommunikasjonsnettverk. Oversikter beskriver det som tre deler som virker sammen (Lu & Mackie, 2016):

• Reseptorer på celleoverflaten. De mest kjente er CB1 og CB2.
• Endocannabinoider, fettbaserte budbringere som kroppen lager selv. De best studerte er anandamid og 2-AG.
• Enzymer som bygger opp budbringerne og bryter dem ned igjen når de har gjort jobben sin.

Det som gjør systemet uvanlig, er tidsforløpet. De fleste budbringere i nervesystemet lages på forhånd og lagres. Endocannabinoider lages ved behov av byggesteiner i cellemembranen, frigjøres i løpet av et øyeblikk og brytes deretter raskt ned (Lu & Mackie, 2016).

I hjernen går de dessuten «baklengs». En nervecelle som mottar et signal, frigjør endocannabinoider, som vandrer tilbake til cellen som sendte signalet, og ber den roe seg ned. Forskere kaller dette retrograd signalisering, og det fungerer som en volumkontroll for kommunikasjonen mellom nerveceller.

Forskere beskriver ECS som en regulator som hjelper mange vev med å holde prosessene sine i balanse, en tilstand som kalles homeostase (Tóth mfl., 2019). Det har ikke én enkelt oppgave. Virkningen avhenger av hvor reseptorene sitter og hva cellen holder på med der og da.

Hvordan ble endocannabinoidsystemet oppdaget?

Systemet er oppkalt etter cannabisplanten fordi forskere fant det mens de prøvde å finne ut hvordan THC virker på kroppen. Reseptorene ble oppdaget først, og kroppens egne budbringere ble funnet etterpå.

Hvor i kroppen finnes CB1- og CB2-reseptorene?

CB1 er den vanligste cannabinoidreseptoren. Den finnes i svært høye nivåer i de delene av hjernen som styrer hukommelse, tenkning og bevegelse, som hippocampus, basalgangliene og lillehjernen (Herkenham mfl., 1990), og i lavere nivåer i hele kroppen (Mackie, 2008). Utenfor hjernen finnes den i nervene, tarmen, leveren, fettvevet, skjelettmuskulaturen, skjelettet, huden og øyet (Zou & Kumar, 2018). CB1 er reseptoren som THC gir rus gjennom.

En detalj fra de første hjernekartene blir ofte sitert. Områdene i hjernestammen som styrer pust og puls, har svært få CB1-reseptorer, noe forskerne mente kan forklare hvorfor høye doser THC ikke er dødelige (Herkenham mfl., 1990).

CB2 ble først funnet i immunceller i milten (Munro mfl., 1993). Den er hovedsakelig en reseptor på immunceller, med moderate nivåer i tarmen, leveren, fettvevet, skjelettet og hjertet og blodårene (Zou & Kumar, 2018). Hjernen har mye mindre CB2 enn CB1, mest på immuncellene sine (mikroglia), men nivåene kan stige kraftig etter skade eller betennelse (Lu & Mackie, 2016).

Endocannabinoider og plantecannabinoider virker også på andre mål, blant annet TRPV1-kanalen (som registrerer varme og smerte), GPR55 og PPAR-familien. Noen forskere snakker derfor om et utvidet «endocannabinoidom» (Di Marzo & Piscitelli, 2015).

Hva er anandamid og 2-AG?

Anandamid og 2-AG er kroppens to viktigste endocannabinoider. Begge lages av arakidonsyre, en fettsyre i cellemembranene, men de bygges opp og brytes ned av ulike enzymer. Derfor har de ulike roller (Lu & Mackie, 2016).

Kilder til tabellen: Devane 1992, Mechoulam 1995, Stella 1997 og Lu & Mackie 2016.

2-AG er arbeidshesten. Den er den mest utbredte endocannabinoiden og en fullstendig aktivator av begge reseptorene (Stella mfl., 1997). Den er også den viktigste budbringeren i det retrograde «ro deg ned»-signalet mellom nerveceller (Lu & Mackie, 2016).

Anandamid er en delvis aktivator. Der det er få reseptorer, kan den til og med dempe virkningen av sterkere aktivatorer. Den aktiverer også TRPV1, den samme kanalen som reagerer på styrken i chili. FAAH bryter den raskt ned, og blokkering av FAAH øker nivået. I en studie fra 2020 på friske voksne økte et eksperimentelt legemiddel som blokkerer FAAH, anandamid omtrent tidoblet (Mayo mfl., 2020).

Kroppen lager også flere mindre endocannabinoidlignende budbringere, som virodhamin, noladineter og N-arakidonoyldopamin (NADA). Rollene deres er dårligere kjent.

Endocannabinoider og plantecannabinoider: hva er forskjellen?

Forstavelsen «endo» betyr «innenfra». Endocannabinoider lages av kroppen; fytocannabinoider («fyto» = plante) kommer fra hamp og cannabis. De to gruppene møtes i det samme systemet, men oppfører seg ulikt.

Kilder: Lu & Mackie 2016 og Pertwee 2008. Mer om plantesiden finner du i hva cannabinoider er og hvilke cannabinoider som er psykoaktive.

Hvordan samvirker CBD med endocannabinoidsystemet?

CBD «binder seg» ikke bare til cannabinoidreseptorer, slik det ofte hevdes. En systematisk oversikt fant at CBD er en ligand med svært lav affinitet for CB1 som likevel påvirker CB1-aktiviteten indirekte i levende systemer (McPartland mfl., 2015). Forskningen peker på flere veier:

• Det endrer hvordan CB1 reagerer. I cellestudier virket CBD som en negativ allosterisk modulator: det festet seg til et annet sted på CB1 og reduserte virkningen av THC og 2-AG i stedet for å aktivere reseptoren (Laprairie mfl., 2015).
• Det bremser fjerningen av anandamid. I laboratorietester hemmet CBD svakt FAAH og opptaket av anandamid i cellene (Bisogno mfl., 2001). I en sykehusstudie fra 2012 der CBD ble tatt gjennom munnen i en legemiddeldose (800 mg per dag), økte nivået av anandamid i blodet (Leweke mfl., 2012).
• Det virker på andre mål. I den samme studien fra 2001 aktiverte CBD TRPV1-kanalen med en virkning som lignet kapsaicin. Det samvirker også med CB2 på andre måter enn THC (Pertwee, 2008).

Denne indirekte virkningen er grunnen til at CBD ikke gir rus: det aktiverer ikke CB1 slik THC gjør. De fleste av disse funnene kommer fra celle- og laboratoriestudier, og forskningen på hvor mye hver vei betyr hos mennesker, er fortsatt under utvikling. Les mer i hva CBD er og hva THC er.

Har huden et endocannabinoidsystem?

Ja. Hudceller lager endocannabinoider og har CB1- og CB2-reseptorer, sammen med enzymene som lager og bryter ned endocannabinoider. Oversikter beskriver hudens ECS som involvert i hudcellenes vekst og fornyelse, hudbarrieren, hårsekker og talgkjertler og hudens lokale immunbalanse (Bíró mfl., 2009; Tóth mfl., 2019).

I en laboratoriemodell med menneskelige hudceller økte CBD cellenes egne nivåer av anandamid (Petrosino mfl., 2018). Det var en cellestudie, og forskningen på hva det betyr for hudpleie, er fortsatt under utvikling.

Dette har betydning for hvordan vi selger produktene våre: CBD-oljene og kremene våre er kosmetikk, meldt inn til bruk på huden (CPNP i EU, SCPN i Storbritannia).

Har dyr et endocannabinoidsystem?

Ja. ECS finnes hos alle pattedyr, og kartlegging av reseptorer hos andre dyr enn mennesker er et aktivt forskningsfelt (Silver, 2019). Noen av de viktigste oppdagelsene kom fra dyr: 2-AG ble først isolert fra hundetarm (Mechoulam mfl., 1995). I en studie på tredemølle økte endocannabinoidsignaliseringen etter intensiv løping både hos mennesker og hunder, men ikke hos ildere (Raichlen mfl., 2012).

Hva har forskningen vår i Bologna funnet om reseptorer hos katter og hester?

For å kunne bruke cannabinoider godt hos dyr må forskerne først vite hvor reseptorene sitter. Formula Swiss finansierte et prosjekt ledet av professor Roberto Chiocchetti ved Institutt for veterinærmedisinske fag ved Universitetet i Bologna. I hans oversikt fra universitetet står det som et prosjekt 2019–2021 om CBD-reseptorer i fordøyelseskanalen hos katter og hester og i spinalganglier hos hester. Gruppen farget vevsprøver for å se hvilke celler som har cannabinoidreseptorer. Hver av de fem artiklene nedenfor oppgir Formula Swiss som finansieringskilde.

I studien av kattens munn var reseptornivåene mye høyere i det betente vevet hos katter med kronisk gingivostomatitt, en smertefull sykdom i munnen. Forfatterne konkluderte med at ECS kan spille en rolle i å holde munnslimhinnen frisk (Polidoro mfl., 2021). Studiene av hestens nerver fant reseptorer i cellene som leder berøring og smertesignaler, noe som gir et grunnlag for fremtidig forskning på smerte hos hester. Gruppen kartla også hestens tynntarm (Galiazzo mfl., 2021), et av temaene i prosjektets oversikt fra universitetet.

Dette er vevsstudier. De viser hvor cannabinoider kan virke, men ingen dyr fikk CBD, ingen produkter ble testet og ingen doser ble studert. Bologna-gruppens reseptorforskning omfatter også hunder; se CBD til hund og CBD til katt. Siden vår om vitenskapelig forskning beskriver samarbeidet.

Kan du støtte endocannabinoidsystemet på naturlig vis?

Trening er det best studerte eksemplet. Hos godt trente unge menn aktiverte 50 minutter med moderat løping eller sykling endocannabinoidsystemet (Sparling mfl., 2003), og forskere knytter dette til «runner's high». En systematisk oversikt fra 2014 listet opp kosthold, trening, massasje og flere legemidler blant faktorene som kan endre endocannabinoidaktiviteten. Den konkluderte med at det trengs studier på mennesker for å bekrefte disse lovende tilnærmingene (McPartland mfl., 2014).

Kosmetikk til bruk på huden, laget i Sveits: CBD-oljene våre