2-AG og anandamid - to viktige endocannabinoider

Generelt

De fleste cannabinoidene vi kjenner til, kommer direkte fra cannabisplanten, og det er derfor de først og fremst kalles fytocannabinoider. Som vi allerede vet, virker disse fytocannabinoidene hovedsakelig gjennom de to kjente reseptorene CB-1 og CB-2, som går gjennom vårt endocannabinoide system. Den første oppdagelsen av dette systemet skyldes for øvrig det vitenskapelige arbeidet og studiene om cannabis som ble utført av Dr. Lumir Hanus og hans kollega Dr. William Devane. De oppdaget det forunderlige og komplekse nettverket for første gang i 1992 i forbindelse med sin forskning ved det hebraiske universitetet i Jerusalem.

Denne viktige og vidtrekkende oppdagelsen fant sted så sent, hovedsakelig på grunn av cannabisplantens dårlige rykte, noe som betydde at det var lovforbud over hele verden i mange tiår.

Selv om forskere tretti år tidligere (nærmere bestemt i 1973) oppdaget at hjernen vår har spesifikke cellulære bindingssteder som kan påvirkes av opioider. Dette var en viktig oppdagelse for medisinere! Disse bindingsstedene, også kalt opioidreseptorer, fungerer blant annet som forankringspunkt for endogene ligander, det vil si ligander som produseres naturlig i kroppen. Disse kroppsproduserte opioidene er blant annet dynorfon, endorfin, enkefalin og metorfamid.

Takket være opioidreseptorene våre er kroppen i stand til å undertrykke reaksjoner som smerte eller frykt som oppstår i stressende situasjoner. Noen forskere mener at denne mekanismen har utviklet seg og stammer fra vår følelse av overlevelse.

Derfor var det rimelig å anta at mange virkestoffer med lignende egenskaper kan være nyttige. Denne kunnskapen har ført til at de vitenskapelige bruksområdene nå omfatter smertedemping, muskelspenninger, panikkanfall og blodtrykkssenkende effekt.

Så hva er koblingen mellom disse reseptorene og de viktige endocannabinoidene?

Mens CB1-reseptorene særlig finnes i hjernen, ryggmargen og sentralnervesystemet, finnes CB2-reseptorene hovedsakelig i organer og vev, og disse er viktige for immunforsvaret vårt. De finnes i immuncellene, milten, leukocytter (hvite blodlegemer) og i mandlene. En av de viktigste funksjonene til immunforsvarets CB-reseptorer er å regulere og modellere betennelser. Forskning på CB2-reseptorer er spesielt viktig for medisinen, siden selektiv stimulering kan eliminere psykologiske bivirkninger og føre til vellykket behandling.^[1]

Siden tidlig på 1990-tallet har forskere tenkt at CB1-reseptorer kan være anvendelige på andre områder. Reseptorene i sentralnervesystemet sitter hovedsakelig på internevroner, og disse er ansvarlige for motorikk, smertefølelse, hukommelse og læring. Forskere ved Universitetet i Bonn har også funnet ut at CB1-reseptorene fungerer som utgangspunkt for aktiviteten til nevronenes utvikling i hjernen. Samtidig viste dyreforsøk ved Hebrew University i Israel at det er mulig å stimulere reseptorene med cannabis og midlertidig reversere aldringsprosessen hos mus. Hvis musene ikke har en CB1-reseptor, eldes hjernen raskere^[2]. I tillegg fant forskerne ut at kroppens egne cannabinoider i hjernen reduseres med alderen. Det betyr at færre stoffer kan binde seg til proteiner, dvs. cannabinoidreseptorene, slik at den vanlige signalkjeden avbrytes. Resultatet er en raskere aldringsprosess i hjernen. Ifølge forskerne er THC et fytocannabinoid i cannabisplanten som kan etterligne effekten av endocannabinoider.

Oppdagelsen av og forskningen på det endocannabinoide systemet (forkortet ECS) viste at det i tillegg til aktiviteten til ulike reseptorer må finnes lipider i kroppen som virker på reseptorene. De lipidene det er forsket mest på, heter 2-AG og anandamid og kalles også bare endocannabinoider. I dyreforsøk^[3] viste begge agonistene lovende resultater hos pasienter som led av kroniske betennelsessykdommer i sentralnervesystemet eller mage-tarmkanalen. I kjølvannet av disse forskningsresultatene begynte forskerne å få håp om at bevisst og spesifikk intervensjon i det endocannabinoide systemet kunne åpne for nye behandlingsmuligheter. Dette kan skje ved å forske på signalmeldingene som sendes og omdirigeres i ECS.

Endocannabinoidenes rolle i ECS

Cannabisplanten har bidratt til å gi navn til det endocannabinoide systemet. Dette er nå så viktig, og plantens innholdsstoffer har også en rekke likhetstrekk med kroppens egne cannabinoider.

Et godt eksempel på overlappende områder er endocannabinoiden 2-AG, også kalt 2-arakidonylglyserol. Cannabinoiden kan, i likhet med mange fytocannabinoider, binde seg til CB1- og CB2-reseptorene for å sende beskjeder gjennom nervesystemet. 2-AG gjør dette som en reseptoragonist ved å utløse reaksjoner gjennom reseptorene. Forskere har sett at 2-AG kan stimulere sultfølelsen, gi viktige bidrag til hypotensjon, nevrobeskyttelse og andre fysiologiske prosesser.

Derfor kan endocannabinoiden via CB1-reseptorene støtte ulike prosesser for å stimulere eller kontrollere appetitten, for eksempel i forbindelse med fedme^[4]. Denne delvis appetittfremmende effekten kan også forklare hvorfor endocannabinoider finnes i morsmelk^[5]. Hos nyfødte babyer stimulerer lipider den naturlige sugerefleksen, noe som er avgjørende for overlevelse.

Det er selvsagt av stor interesse å modellere aldringsprosessen for medisinske formål. Hittil har forsøkene på å effektivt håndtere Alzheimers, stoppe den eller til og med beskytte mot den, ikke vært vellykkede. Kliniske studier på forsøkspersoner som bruker cannabisproduktet THC, har gitt ny innsikt:

En av de viktigste rollene våre endocannabinoider spiller, er å oppdage syke nerveceller og betennelser og forhindre slike aktiviteter. Det kan de gjøre ved å stoppe gliaceller under betennelse. Forskere har lenge undret seg over hvordan endocannabinoider kommuniserer med gliaceller. I motsetning til budbringerstoffer som 2-AG og anandamid binder ikke gliaceller seg til CB1-reseptorer, eller hvis de gjør det, er det sjelden.

Vi tror at de spesifikt leter etter nevroner for å hjelpe til med overføring og som koblingssentre. Visse nevroner overfører til slutt signalene til en rekke CB1-reseptorer^[6]. Disse assisterende nevronene aktiveres så snart det er tegn på infeksjon. I det minste hos mus kan man trekke konklusjoner om at nevronene har en viss kontroll over gliacellenes aktivitet.

Gliaceller og endocannabinoider av typen 2-AG

Gliaceller i mus ser ut til å være i stand til å oppdage en sykdom eller en bakterieinfeksjon og deretter endre måten de arbeider på.

Kroppen begynner å produsere sine egne endocannabinoider. Nevroner tar opp denne aktiviteten og stimulerer de omkringliggende CB1-reseptorene. De sender også signalene videre til nervecellene samtidig som de justerer immuniteten. Ved hjelp av proteiner sender de "statusrapporter" tilbake til gliacellene og regulerer dermed betennelsesreaksjonene. En av endocannabinoidene som produseres og frigjøres av nevronene, er 2-AG.

Hva skjer når hjernen bremser ned produksjonen av endocannabinoider?

Det faktum at menneskehjernen produserer færre endocannabinoider med økende alder, fungerer som en naturlig prosess. Demens, for eksempel hos Alzheimers-pasienter, har samme effekt. Man antar at CB1-reseptorene i nevronene ikke lenger stimuleres tilstrekkelig, slik at gliacellene ikke lenger kan regulere betennelsesaktiviteten. Så snart nevronene dør, øker immunresponsen. Denne forstyrrelsen gjør at informasjon ikke lenger kan videreformidles. Kommunikasjonen begrenses. Alzheimerpasienter som befinner seg i avanserte stadier av sykdommen, kan til og med oppleve at hele nerveceller dør.

Det endocannabinoide systemet viser derfor ikke bare endringer hos pasienter som er rammet, men ser også ut til å spille en viss rolle i utviklingen av demens.

De to kjente fytocannabinoidene tetrahydrocannabinol (forkortet THC) og cannabidiol (forkortet CBD) kan spille en avgjørende rolle i enkelte prosesser. Selv om de bare delvis overlapper i struktur med kroppens egne cannabinoider, kan de både ha en antioksidantvirkning og virke betennelsesdempende. Man tror til og med at THC og CBD kan være i stand til å støtte vevsvekst i nervesystemet.

Andandamide

Kroppens cannabinoid anandamid (også kjent som arakidonyletanolamid) er den nest største og mest veldokumenterte endocannabinoiden. Det stammer fra den umettede fettsyren arakidonsyre. Denne fettsyren kan påvises i store mengder i sentralnervesystemet.

Anandamid ble oppdaget i 1992 og tilskrives farmakologen William Anthony Devane og den analytiske kjemikeren Lumír Ondřej Hanuš. Navnet er avledet av det gamle indiske ordet "Ananda", som betyr glede, fryd og lykksalighet.

Precis som fytocannabinoider fra cannabisplanten har kroppens eget anandamid evnen til å binde seg til CB1- og CB2-reseptorer. I større mengder kan det til og med undertrykke visse elementer av cannabisplanten i ECS. Dette inkluderer den mest kjente representanten for fytocannabinoider - THC.

De to cannabinoidene har en betydelig fettløselighet (lipofili), men strukturene deres er svært forskjellige, til tross for at de begge er tredimensjonale.

Anandamid produseres i vev og cellemembraner. En syntetisk vei fører til anandamid fra fri dannelse av arakidonsyre og etanolamin, en annen vei begynner i fosfodiesteraseenzymer i vevet^[7]. Kroppens cannabinoid ser imidlertid ikke ut til å ha lang halveringstid. Det faktum at anandamid er svært fettløselig, reduserer også levetiden.

Bindingsstedene i det endocannabinoide systemet deler det endogene stoffet med fytocannabinoider som THC og CBD. Avhengig av doseringen er anandamid også i stand til å fortrenge psykoaktive stoffer og selv ta over cannabinoidreseptorene.

Anandamid binder seg imidlertid også til andre reseptorer. Det kan for eksempel rette seg mot ionekanalen i sensoriske nerveceller. Denne finnes i det sentrale og perifere nervesystemet og kalles også smertereseptoren. En av dens oppgaver er altså å sende signaler om smertefulle stimuli. Ione-kanalen vanilloid TRPV1-reseptoren er også ansvarlig for følelsen av varme og smaken av skarphet.

Andre endogene ligander (endogene ligander) i det endocannabinoide systemet er:

- NADA - N-arakidonoyldopamin

- OAE - Virodhamin

- AGE 2-arakidonylglyveryleter (noladineter)

- Pregnenolon

- LPI - lysofosfatidylinositol

Anoreksi og kakeksi

Alvorlige sykdommer kan påvirke pasienters spiseatferd. Anoreksi (tap av appetitt eller økt matlyst) og kakeksi (alvorlig vekttap kombinert med generell svakhet og anemi) er to uspesifikke sykdomssymptomer. Disse kan være ledsagende symptomer på for eksempel autoimmune og alvorlige infeksjonssykdommer og svulster. Også for personer som er avhengige av psykoaktive stoffer, kan livstruende symptomer gjøre livet enda vanskeligere for den som er rammet. Hvis sykdomssymptomene ikke håndteres over lengre tid, kan det oppstå alvorlige fysiske komplikasjoner. I noen tilfeller kan tilfriskning bare skje ved hjelp av en kunstig diett.

Kakeksi kan også føre til en synlig reduksjon i muskelmasse. Berørte pasienter føler seg ofte omtåkete og slitne, ute av stand til å prestere, ukomfortable og kvalme. Angst og depresjon sees ofte i sammenheng med sykdommene.

Det endocannabinoide systemet vårt overtar oppgaver i kroppen som regulerer sultfølelse og homeostase. Det er her den tredje, mindre kjente reseptoren i det cannabinoide systemet kommer inn i bildet: GPR55-reseptoren. Gjennom sin interaksjon med cannabinoider kan den øke det intracellulære kalsiuminnholdet i celler og nevroner^[8]. Dette er viktig fordi kroppen får mindre energi enn den trenger på grunn av nettopp disse symptomene. Konsekvensene av muskelnedbrytning eller vekststopp er en fysisk mangel på ulike elementer. Det gjelder blant annet kalsium, vitamin D og fosfat. Det kan føre til osteoporose, dvs. benskjørhet, og nedbrytning av benmassen. Disse mange mangelsymptomene kan også føre til sprø tenner, tannråte og til og med tap av tenner.

Hjernen, derimot, reagerer med nedsatt yteevne, og immunforsvaret vårt kan også påvirkes av mangelen. Det mister styrke og kan ikke lenger støtte kroppen tilstrekkelig i kampen mot infeksjoner. Den gode nyheten er at et svekket immunforsvar ofte kan være reversibelt og gjenvinne sin styrke etter vellykket restitusjon.

Det endocannabinoide systemet er i stand til enda mer. Gjennom vårt endocannabinoide anandamid forårsaker CB1-reseptorer visse interaksjoner og stimulerer eller regulerer appetitten^[9]. Omvendt kan et forstyrret anandamidsignal føre til spiseforstyrrelser. I ulike studier har forskere også sett indikasjoner på at det er en sammenheng mellom endocannabinoider og energimetabolismen i drivstofflageret^[10].

Vi kjenner til denne effekten på appetitten ikke bare fra kroppens egne cannabinoider. Plantecannabinoider som THC har også tidligere vist seg å være et vellykket alternativ for pasienter. Det gjelder særlig pasienter med langt fremskreden kreft som kan trekke til seg en rekke av de aktive ingrediensene i fytocannabinoider.

Forskere ved University of Chicago har også funnet ut at sult etter søvnmangel skyldes det endogene cannabinoidsystemet. Studier på deltakerne viste en økning i nivåene av endocannabinoider på 33 %^[11] så snart sovetiden ble halvert. Suget etter kaloririk snacks økte også. Forskerne mener at 2-AG-speilet kan være ansvarlig for denne appetittøkningen.

Referanser